Le malattie ematologiche: Sindromi mielodisplastiche

Referente UOC Ematologia Brindisi: Dott. Gianluca Guaragna

Le sindromi mielodisplastiche (SMD) sono un gruppo eterogeneo di disordini clonali del midollo osseo caratterizzati da un’alterata maturazione delle cellule del midollo osseo emopoietico (displasia riguardante una o più serie cellulari) con insufficiente e/o anomala produzione di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine (emopoiesi inefficace) e da un rischio variabile di trasformazione leucemica. Si esprimono a livello del sangue periferico con una o più citopenie.

Sono generalmente malattie dell’età avanzata, con un’incidenza che aumenta con l’aumentare dell’età e che raggiunge il picco massimo in pazienti di età superiore a 70 anni. L’incidenza stimata è pari a 3-12 casi su 100.000 abitanti all’anno

Tra i fattori certamente predisponenti a sviluppare una SMD vi sono la precedente esposizione a radiazioni ionizzanti, benzene o chemioterapici (in particolare i farmaci “alchilanti”). Possono essere anche l’evoluzione di malattie ematologiche preesistenti (es. anemia aplastica o emoglobinuria parossistica notturna).

Una SMD dovrebbe essere sospettata in presenza di un paziente anziano con un’anemia da insufficienza midollare (avendo escluso altre cause di anemia, ad esempio le forme carenziali o secondarie o autoimmuni) soprattutto se associata a leucopenia e/o piastrinopenia. Per effettuare una diagnosi di SMD sono necessari i seguenti accertamenti: I livello: emocromo, esame cito-morfologico del sangue venoso periferico, conta dei reticolociti, esami emato-chimici generali (compresi i dosaggi di sideremia, ferritinemia, transferrinemia, aptoglobina, LDH, vitamina B12 e folati, i markers epatitici per HBV e HCV, la sierologia per HIV e i markers tumorali); II livello: agoaspirato midollare per esame cito-morfologico dello striscio di sangue midollare, studio citogenetico su sangue midollare, biopsia osteomidollare (in casi selezionati, soprattutto nei pazienti giovani), RX torace ed ecografia addome completo.

La citogenetica su sangue midollare è fondamentale nella diagnostica e nella stratificazione prognostica dei pazienti con SMD: alla diagnosi, infatti, il 50-70% dei pazienti con SMD presenta della alterazioni cromosomiche strutturali e/o numeriche che vengono dimostrate con l’analisi del cariotipo. Le più comuni anomalie riscontrabili nelle SMD sono: monosomia-delezione del cromosoma 5, monosomia-delezione del cromosoma 7, trisomia del cromosoma 8, delezione del braccio lungo del cromosoma 20, delezione del braccio corto del cromosoma 17, traslocazioni a carico della banda 23 del cromosoma 11, monosomia del cromosoma Y, anomalie del cromosoma 3 e cariotipo complesso.

I sintomi delle SMD sono spesso dovuti alla presenza di anemia (pallore, astenia, dispnea per piccoli sforzi) o alla piastrinopenia (emorragie più o meno importanti). In alcuni casi si possono avere sintomi sistemici come calo ponderale, febbre o febbricola serotina, infezioni ricorrenti per la presenza di neutropenia.

La classificazione secondo WHO 2008 distingue: Citopenia refrattaria con displasia unilineare (Anemia refrattaria, neutropenia refrattaria, trombocitopenia refrattaria) in cui abbiamo una o due citopenie, displasia in una sola linea cellulare midollare, blasti midollari < 5% e assenza di blasti circolanti; Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello in cui abbiamo un quadro di anemia refrattaria con la presenza di più del 15% di sideroblasti ad anello nel midollo osseo; Citopenia refrattaria con displasia multilineare in cui abbiamo due o tre citopenie, displasia in almeno due linee cellulari midollari, blasti midollari < 5% e assenza di blasti circolanti; Anemia refrattaria con eccesso di blasti 1 in cui abbiamo dal 5 al 9% di blasti midollari o fino a 4% di blasti circolanti; Anemia refrattaria con eccesso di blasti 2 in cui abbiamo dal 10 al 19% di blasti midollari o dal 5 al 19% di blasti circolanti. La presenza di fibrosi midollare o ipoplasia midollare (se cellularità midollare < 30% ma comunque maggiore del 10% altrimenti la diagnosi diventa di anemia aplastica) viene sempre segnalata nella diagnosi.

La presenza di blasti dal 20% in su nel midollo o nel sangue periferico pone diagnosi di Leucemia Acuta (vi sono in realtà anche delle alterazioni citogenetiche specifiche che pongono diagnosi di Leucemia Acuta nonostante una quota di blasti inferiore al 20%).

La presenza nel cariotipo della delezione del braccio q del cromosoma 5 viene segnalata come Sindrome mielodisplastica con isolata del(5q), essendo questa anomalia citogenetica un fattore che conferisce alla patologia una elevata probabilità di risposta alla terapia con lenalidomide (farmaco che trova indicazione nelle SMD solo in presenza, appunto, di questa anomalia citogenetica). Esiste anche una Sindrome del 5q- che risponde a determinate caratteristiche clinico-laboratoristiche tra cui la presenza della del(5q).

Esistono poi le forme di SMD inclassificabili e le forme ibride di sindrome mielodisplastica / neoplasia mieloproliferativa cronica come la Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello e trombocitosi, la Leucemia Mielomonocitica cronica, la Leucemia mieloide cronica atipica e le forme non classificabili.

Entità a parte sono le SMD insorte in pazienti già sottoposti a chemioterapia e/o radioterapia (Sindrome mielodisplastica secondaria a trattamento chemioterapico e/o radioterapico).

Esistono diversi scores prognostici. Quello ufficialmente approvato e quindi più utilizzato è l’IPSS. Esso tiene conto del numero di blasti, del numero di citopenie e della citogenetica. In base al punteggio ottenuto, i pazienti sono categorizzati a rischio Basso, Intermedio-1, Intermedio-2 o Alto. Ovviamente la prognosi peggiora passando dal rischio basso al rischio alto. Altri scores prognostici sono il WPSS (che tiene conto della citogenetica, del fabbisogno trasfusionale e del tipo di SMD) e il IPSS-R (che tiene conto del numero di blasti, della citogenetica e dei livelli di emoglobina, granulociti neutrofili e piastrine).

La presenza di fibrosi midollare è sempre un fattore prognostico sfavorevole.

Le più frequenti complicanze legate all’evoluzione clinica delle SMD sono:

Evoluzione in leucemia mieloide acuta, che si verifica in tempi e percentuali che dipendono dalla stratificazione prognostica IPSS di base.

Accumulo di ferro, che è dovuto al carico trasfusionale cui i pazienti affetti da SMD possono andare incontro e che si può manifestare con disfunzione di alcuni organi in cui si deposita il ferro in eccesso (cuore, fegato, tiroide, pancreas).

Infezioni nei pazienti che presentano un basso livello di globuli bianchi che li espone a complicanze infettive di natura batterica, fungina o virale.

La terapia delle SMD prevede principalmente:

TERAPIA DI SUPPORTO TRASFUSIONALE con concentrati eritrocitari filtrati o lavati secondo le esigenze e con concentrati piastrinici Random o da aferesi (se necessario deplasmati). La necessità trasfusionale normalmente si ha per valori di Hb < 8 g/dl e di plt < 10.000/µl ma ovviamente deve essere adattato caso per caso e di volta in volta (per la presenza di eventuali comorbidità, o si astenia marcata, o di eventi emorragici in atto,…)

ERITROPOIETINE RICOMBINANTI ne esistono diversi tipi la cui efficacia è sovrapponibile e sono indicate in pazienti con IPSS basso o intermedio-1 con valori di Hb < 10g/dl.

FATTORE DI CRESCITA GRANULOCITARIO (G-CSF): può essere utilizzato in associazione all’Eritropoietina ricombinante in caso di non risposta oppure in caso di neutropenia febbrile. Non indicato come terapia cronica.

PROFILASSI ANTIBIOTICA: nelle neutropenie, potendo favorire lo sviluppo di resistenze, è indicata in casi selezionati in cui il rischio infettivo risulta elevato.

PROFILASSI ANTIEMORRAGICA: indicata per conta di plt inferiori a 10.000/µl

TERAPIA FERROCHELANTE ha lo scopo di ridurre il sovraccarico di ferro derivante delle molteplici trasfusioni cui sono sottoposti i pazienti affetti da SMD e che può causare seri danni a diversi organi come il cuore, il fegato, la tiroide, il pancreas e le gonadi. Oggi può essere effettuata mediante l’assunzione di farmaci per via orale (Deferasirox), molto efficaci nel ridurre i livelli sierici di ferritina, espressione del sovraccarico di ferro nei tessuti dell’organismo. Purtroppo non sempre i pazienti possono essere sottoposti a questa terapia essendo solitamente anziani, con una clearance della creatinina bassa che controindica questo trattamento.

TERAPIA CON IMMUNOMODULANTI: Talidomide e Lenalidomide si sono dimostrati utili nel trattamento delle SMD. In particolare, la Lenalidomide è attualmente il farmaco di scelta per la sindrome mielodisplastica con delezione del braccio lungo del cromosoma 5 trasfusione-dipendente e con rischio IPSS basso o intermedio-1.

TERAPIA CON IMMUNOSOPPRESSORI: steroidi ad alte dosi, Ciclosporina, Globulina antitimocitaria, androgeni possono essere utilizzati e risultano efficaci soprattutto nelle forme con IPSS basso e con fibrosi midollare o ipoplasia midollare. In realtà, trattandosi di pazienti generalmente anziani e già immunodepressi per la patologia, questi farmaci vengono utilizzati raramente per non incorrere in infezioni anche fatali.

TERAPIA CON FARMACI DEMETILANTI: l’evidenza che le modificazioni epigenetiche riscontrate nelle SMD sono potenzialmente reversibili, ha aperto la strada per l’utilizzo nella terapia dei farmaci demetilanti (Decitabina e Azacitidina). L’azacitidina è approvata in Italia nelle SMD a rischio intermedio-2 o alto. Viene utilizzata al dosaggio di 75 mg/mq per 7 gg consecutivi in cicli di 28 giorni. La somministrazione è sottocutanea. E’ un trattamento generalmente ben tollerato. Si prevengono la nausea e il vomito assumendo una mezzora prima dell’azacitidina un farmaco antiemetico per bocca. Soprattutto nei primi cicli si può verificare una riduzione del numero di granulociti neutrofili e di piastrine.

CHEMIOTERAPIA: da riservare a pazienti più giovani con una blastosi midollare/periferica elevata.

TRAPIANTO ALLOGENICO DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE (CSE): nei pazienti giovani affetti da SMD a rischio intermedio-2 o alto secondo IPSS, soprattutto in presenza di un donatore HLA-compatibile, è indicato il trapianto allogenico di CSE preceduto o meno da una chemioterapia di induzione (il cui ruolo è controverso e sembra dover essere riservata solo ai casi con elevata blastosi midollare/periferica).

A cura del dott. Gianluca Guaragna