Le malattie ematologiche: Mieloma Multiplo

Referente UOC Ematologia Brindisi: Dott. Giuseppe Mele

DEFINIZIONE: affezione caratterizzata dalla proliferazione clonale di plasmacellule con infiltrazione del midollo osseo, delle ossa, talvolta degli organi.
Le plasmacellule del mieloma producono nel 90% dei casi una immunoglobulina monoclonale e/o catene leggere che si possono dosare nel siero e nelle urine (proteinuria di Bence Jones).

INCIDENZA: 2-4 nuovi casi/anno ogni 100.000 persone, con maggiore incidenza nei soggetti di sesso maschile (2:1).
La malattia colpisce generalmente soggetti di età superiore ai 50 anni (età media 65 anni), sporadici i casi ad esordio giovanile, il M.M. costituisce il 10% di tutte le neoplasie di pertinenza ematologica;

ETIOLOGIA: è stata dimostrata una correlazione con l’esposizione prolungata a radiazioni ionizzanti ( es.personale di radiologia, sopravvissuti di esplosioni nucleari), si segnalano casi di Mieloma Multiplo tra il personale che è venuto a contatto con asbesto (amianto), pesticidi, derivati del petrolio, ma nella maggioranza dei casi non vi sono correlazioni eziologiche evidenti.
Le alterazioni cromosomiche alla base di questa neoplasia spesso coinvolgono i geni che codificano per le catene pesanti delle immunoglobuline (cromosoma 14) o delle catene leggere (cromosomi 2 e 22).
Importanza hanno soprattutto le alterazioni genetiche presenti all’esordio di malattia, in particolare la delezione del cromosoma 13 identificata dalla FISH in circa il 50% dei casi e la traslocazione t(4;14) presente in circa il 15%.
Le anomalie del cromosoma 13 sembrano conferire una prognosi severa in quanto associate ad una elevata attività di replicazione delle plasmacellule ed a farmacoresistenza.

SINTOMATOLOGIA E CLINICA: l’esordio della patologia è subdolo. Possono comparire dolori ossei dovuti a lesioni osteolitiche, le osteolisi consistono in una perdita di sostanza a livello dei vari segmenti scheletrici con possibilità di fratture ossee (fratture patologiche) e incremento della calcemia.
I sintomi correlati all’ipercalcemia sono: nausea, vomito, stato confusionale.
Le osteolisi e le fratture ossee sono responsabili anche del dolore osseo, inizialmente coinvolgono lo scheletro assiale (colonna vertebrale, coste, sterno, bacino) e successivamente le ossa lunghe degli arti e la volta cranica.
I crolli vertebrali spesso causano una compressione delle radici nervose che emergono dal midollo spinale con conseguenti paraplegie o emiplegie.
Un’origine multifattoriale (ipercalcemia, iperuricemia, deposizione di catene leggere nei tubuli renali, sindrome da iperviscosità, ecc) è responsabile dell’insufficienza renale, che spesso esordisce in maniera cronica e più raramente in maniera acuta.
I pazienti con MM producono grandi quantità di anticorpo monoclonale patologico privo di effetto anticorpale, mentre presentano una concomitante carenza delle immunoglobuline normali che sono in grado di proteggere l’organismo dai patogeni: pertanto i pazienti con MM sviluppano spesso infezioni batteriche o virali. Soprattutto nei pazienti con MM di tipo IgA può comparire una sindrome da iperviscosità caratterizzata da cefalea, vertigini, sonnolenza, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza vascolare periferica e sintomi neurologici periferici di vario tipo, riduzione del visus.
A livello midollare l’accumulo di plasmacellule patologiche sopprime la normale produzione di globuli rossi, di globuli bianchi, di piastrine, determinando rispettivamente l’insorgenza di anemia, leucopenia, piastrinopenia.
Frequente è il riscontro di emorragie per effetto di anomalie della coagulazione, per piastrinopenia, per alterazioni della funzionalità piastrinica.
La deposizione di sostanza amiloide nel cuore, nel fegato, nei reni e nei legamenti può contribuire al malfunzionamento di questi organi (scompenso cardiaco, nefrosi, sindrome del tunnel carpale).

DIAGNOSI: l’elettroforesi delle proteine sieriche evidenzia la presenza di un picco a banda stretta in zona gamma; o meno frequentemente in zona ßeta o alfa2; una marcata ipogammaglobulinemia è documentabile nel 10% dei casi) il dosaggio delle immunoglobuline rappresenta, pertanto, la più semplice valutazione dello stato della malattia e della risposta alla terapia eseguita.
La componente monoclonale è identificabile mediante immunofissazione sierica ed è di tipo IgG nel 60% dei casi, IgA nel 20%, micromolecolare nel 10%, IgD nell’1%, IgE nello 0,1%, biclonale nello 0,1%, occasionalmente i pazienti possono presentarsi con le caratteristiche cliniche di un mieloma multiplo sintomatico ma senza una componente monoclonale rilevabile, in tal caso si parla di mieloma non secernente (0,1%).
Per dimostrare la monoclonalità è utile il dosaggio delle catene leggere libere kappa/lambda sia nel siero che nelle urine.
Nel 50% dei pazienti con MM si riscontra un’anemia normocromica normocitica, solo raramente ipocromica microcitica se correlata con perdite croniche di sangue.
Nel 40% dei casi si può riscontrare neutropenia e piastrinopenia da insufficienza midollare.
Le indagini di laboratorio evidenziano un incremento della VES, della calcemia, dell’uricemia, una riduzione dell’albumina.
La Calcemia è un indicatore del calcio mobilizzato dalle ossa ed è un parametro utile alla stadiazione.
Creatininemia e Azotemia: sono parametri di funzionalità renale. Altri parametri utili in grado di fornire informazioni già all’esordio sul probabile andamento nel tempo della malattia sono: i livelli sierici di componente monoclonale, la ß2 microglobulina parametro di massa neoplastica utilizzato come fattore prognostico, l’entità della componente monoclonale, il dosaggio dell’albumina.
L’agoaspirato midollare e la biopsia osteomidollare permettono di definire la percentuale di infiltrazione plasmacellulare del midollo. Gli anticorpi monoclonali generalmente impiegati per l’identificazione delle plasmacellule sono congiuntamente il CD38 ed il CD138, la monoclonalità si evidenzia con lo studio delle Immunoglobuline e delle catene leggere κ e λ. L’Rx dello scheletro e la Risonanza Magnetica con gadolinio consentono di evidenziare eventuali lesioni ossee (osteolisi, proprie della malattia, ed i plasmocitomi), in casi selezionati, utile la tomoscintigrafia corporea totale (TC-PET).

VARIETA’ CLINICHE DI MIELOMA MULTIPLO:
MM NON SECERNENTE: le plasmacellule sono in grado di produrre ma non di secernere le immunoglobuline; la diagnosi in questo caso può essere posta solo mediante agoaspirato midollare e biopsia osteomidollare.
MM MICROMOLECOLARE: secrezione solo della catena leggera delle immunoglobuline; non si evidenzia un picco monoclonale sierico all’elettroforesi; è presente proteinuria di Bence-Jones.
PLASMOCITOMA DELL’OSSO O EXTRAMIDOLLARE: non si ha il picco monoclonale sierico e/o urinario. La radiografia del segmento osseo interessato o la TAC del viscere infiltrato non sono sufficienti per concludere la diagnosi, occorre sempre una biopsia della lesione.
LEUCEMIA PLASMACELLULARE: presenza di plasmacellule nel sangue periferico in una percentuale superiore al 15%. La leucemia plasmacellulare esordisce preferenzialmente in età giovanile e causa epatosplenomegalia e linfoadenopatie. La prognosi è severa.
Per porre diagnosi di MM è necessario che si riscontrino dei criteri diagnostici: 1 criterio di tipo maggiore + 1 di tipo minore, oppure 3 criteri di tipo minore.

CRITERI MAGGIORI PER LA DIAGNOSI DI M.M.:
presenza di Plasmocitoma solitario
Infiltrazione midollare >30%
CM>3,5 grammi/dl per le IgG o > di 2 g/dl per le IgA
Proteinuria di Bence Jones >1 g/24 ore
CRITERI MINORI PER LA DIAGNOSI DI M.M.:
Infiltrazione midollare tra il 10 ed il 30%
CM<3,5 g/dl per le IgG o <2 g/dl per la IgA
Lesioni osteolitiche
Soppressione della produzione di Immunoglobuline normali (IgG<600 mg/dl, IgA<100 mg/dl, IgM<50 mg/dl)
STADIAZIONE DELLA MALATTIA ( Durie e Salmon)
Stadio I: emoglobina > 10 g/dl; calcemia normale; nessuna o unica lesione osteolitica; bassa produzione di proteine Monoclinali : IgG < 5 g/dl; IgA < 3 g/dl; BJ < 4 g/24 ore.
Stadio II: nessuno dei criteri dello stadio I e III
Stadio III: emoglobina < 8,5 g/dl; calcemia > 12 mg/dl; numerose lesioni osteolitiche; produzione di proteine M: IgG > 7 g/dl; IgA > 5 g/dl; BJ > 12 grammi/24 ore.

TERAPIE
La scelta della terapia è condizionata dal alcuni fattori tra cui i più importanti sono l’età del paziente e l’eventuale presenza di patologie associate. Le principali opzioni terapeutiche oggi a disposizione sono: chemioterapia standard, chemioterapia ad alte dosi con autotrapianto di cellule staminali, farmaci di nuova generazione, trapianto allogenico (in casi selezionati). Importante è anche la radioterapia, terapia che viene applicata in modo mirato sulle lesioni ossee o su eventuali masse tumorali extramidollari. Recentemente è stata perfezionata una metodica chirurgica di intervento sulle vertebre con cedimento strutturale e rischio di danni neurologici da compressione del midollo spinale, tecnica denominata Cifoplastica, consiste nella stabilizzazione del corpo vertebrale mediante iniezione di cemento nel suo interno, tale metodica ha permesso di limitare il ricorso all’uso di busti ortopedici. La terapia del MM prevede l’utilizzo di farmaci detti “biologici” in associazione ai farmaci tradizionalmente utilizzati per questa malattia. I farmaci biologici includono la Talidomide e la Lenalidomide ( farmaci antiangiogenetici capaci cioè di bloccare la produzione di nuovi vasi sanguigni), ed il Bortezomib (Velcade, inibitore del proteasoma, una struttura cellulare deputata a degradare le proteine, l’inibizione del proteasoma comporta l’accumulo nelle plasmacellule di proteine non degradate con arresto proliferativo e morte delle plasmacellule. Questi farmaci (biologici), a differenza dei chemioterapici convenzionali, hanno un’azione diretta sia verso le plasmacellule che verso il “microambiente midollare”, cioè il terreno in cui le plasmacellule vivono e da cui si nutrono, riuscendo in questo modo, ad aggirare le cause che spesso sono responsabili della resistenza ai farmaci convenzionali.
Nei soggetti anziani è preferibile utilizzare Melphalan e Prednisone in associazione con Talidomide. Nei soggetti giovani, al fine di risparmiare le cellule staminali in vista di una successiva mobilizzazione, sono preferiti protocolli contenenti bortezomib (bortezomib+desametasone+talidomide) e/o chemioterapici non alchilanti (doxorubicina liposomiale).
Indicato fino a 65 anni è l’Autotrapianto di cellule staminali da sangue periferico (singolo o doppio) Il Trapianto di midollo allogenico è indicato solo per pazienti con età inferiore a 55 anni, comunque con ottimo “Performans status”, con donatore HLA compatibile e con una malattia molto aggressiva. Sono di ottimo ausilio per le lesioni osteolitiche, i farmaci Bifosfonati (Pamidronato e Zoledronato), farmaci che contrastando il riassorbimento osseo contribuiscono ad arrestare la distruzione delle ossa ed alleviano il dolore.
Molto utili sono anche la radioterapia sulle lesioni osteolitiche, la somministrazione di Eritropoietina per limitare l’anemia, infine, sono allo studio nuovi farmaci inibenti le tirosin-chinasi (dasatinib).

GAMMAPATIE MONOCLONALI DI SIGNIFICATO INDETERMINATO
MGUS (gammopatia monoclonale di significato indeterminato).
Sono quadri clinici sempre più frequentemente identificati grazie all’applicazione routinaria di tecniche di elettroforesi ed immunofissazione, tecniche che consentono di evidenziare la presenza di una componente monoclonale non sufficientemente alta per porre diagnosi di mieloma.
La biopsia osteomidollare rivela una infiltrazione di plasmacellule inferiore al 10-15%.
Si tratta di condizioni in assenza di altri sintomi e segni che non richiedono alcun trattamento e che necessitano solo di controlli periodici (3 controlli l’anno il primo anno, quindi 1-2 volte dal secondo anno in poi).
Le MGUS vanno comunque monitorate perché possono col tempo trasformasi in Mieloma Multiplo.

Cosa offre la nostra Unità Operativa di Ematologia per la diagnosi e cura del Mieloma Multiplo?

1. la possibilità di eseguire tutti gli esami ematochimici e di laboratorio (es. elettroforesi siero proteica, elettroforesi delle proteine urinarie, immunoelettroforesi, dosaggio free light chain, biopsia osteomidollare, agoaspirato midollare, caratterizzazione immunofenotipica, studi di biologia molecolare, FISH) e le indagini radiologiche convenzionali (Rx scheletro) e di ultima generazione (TC scheletro con ricostruzioni tridimensionali, FDG-PET/TC, RMN rachide e bacino con gadolinio, diffusion-weighted MRI) necessarie per la diagnosi, la stadi azione ed il monitoraggio;

2. la possibilità di eseguire tutti i regimi di terapia attualmente disponibili (“paziente giovane candidato al trapianto”: VTD [bortezomib + talidomide + desametasone], PAD [bortezomib + adriblastina + desametasone]; “paziente anziano non candidabile a programmi trapiantologici”: VMP [bortezomib + melphalan + prednisone], MPT [melphalan + prednisone + talidomide]; “paziente con malattia in recidiva o in progressione”: VD [bortezomib + desametasone], RD [lenalidomide + desametasone], rizomustine come singolo agente o in associazione, ecc.);

3. l’adesione a protocolli terapeutici sperimentali che consentono di utilizzare farmaci biologici e non di “ultimissima generazione”; difatti, l’Ematologia di Brindisi, da tempo, collabora con gruppi di ricerca nazionali ed internazionali (GISL, GIMEMA, CELGENE, ecc) e prevede per tutti i pazienti l’impiego di protocolli diversificati in base all’età e ai fattori di rischio biologici e clinici;

4. l’attuazione di programmi trapiantologici in ambienti dedicati;

5. la disponibilità di un’equipe medico-infermieristica altamente specializzata.

A cura del Dr. G. Mele

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<strong>Area di ricerca e Pubblicazioni</strong>
I principali argomenti di ricerca riguardano soprattutto gli aspetti clinici del Mieloma Multiplo. I nuovi farmaci biologici, le tecniche radiologiche di ultima generazione ed i recenti marcatori tumorali rappresentano ulteriori argomenti di approfondimento. Il dott. Mele Giuseppe è il responsabile coordinatore del gruppo per lo studio delle “gammopatie monoclonali”.

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A cura dei dott.ri Gianluca Guaragna, Giuseppe Mele e Maurizio C. Brocca